转载米尔贝肟的研究进展

米尔贝肟(milbemycinoxime)是大环内酯类抗体内外寄生虫药物，是米尔贝霉素A3和A4的肟衍生物，主要用做犬的驱虫药。米尔贝肟对控制和预防大部分常见寄生虫疾病都有很好的效果。通常用来预防恶丝虫病，控制线虫、钩虫引发的犬、猫疾病及犬的鞭虫病。年，我国台湾地区推出诺华生产的倍脉心(成分为米尔贝肟)，作为犬猫预防心丝虫与肠内寄生虫内服药，是米尔贝肟首次在我国应用。由于米尔贝肟对体内外寄生虫均有很好的驱杀作用，并对阿维菌素类药物敏感的犬毒性较小，其应用和研究越来越受到重视。

一、米尔贝肟的作用机理

米尔贝肟是广谱抗寄生虫药，对体内、体外寄生虫特别是线虫和节肢动物有良好的驱杀作用。Lee等通过米尔贝肟对广东血圆线虫和犬恶丝虫体外活力的神经药理学机制研究显示米尔贝肟对两种虫体的抑制和刺激效应是通过的gabergic和胆碱能机制实现的。药物与靶虫细胞上的特异性高亲合力的位点结合，影响了细胞膜对Cl-的通透性，继而引起线虫的神经细胞及节肢动物的肌细胞抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的释放量增加，打开谷氨酸控制的Cl-通道，增强神经膜对Cl-的通透性，GABA作用于突触前神经末梢，减少兴奋性递质的释放，使突触后膜产生兴奋性突触后电位减弱，突触后神经元因膜电位的去极化程度达不到阈值而不能进入兴奋状态，从而引起抑制，虫体麻痹、死亡。

吸虫和绦虫神经肌肉细胞中缺乏与本类药物发生特异性结合的位点，不利用GABA作为外周神经递质，因此这类药物对吸虫与绦虫无驱虫作用。哺乳的主要外周神经传递介质是乙酰胆碱，不受影响，虽然此类药对大脑中枢神经系统内的GABA有一定影响，但其不易通过血-脑屏障，因此在推荐使用剂量下使用对脊椎动物无毒副作用。本类药物进入到体内后极少分布到哺乳动物脑组织，因此可以选择性地作用于宿主的体内外寄生虫，而对动物宿主本身不表现作用。

二、体内外寄生虫的作用

1、对体内寄生虫的作用

(1)钩虫米尔贝肟以0.5mg／kg体重剂量内服给药，1月用药1次，连用2次，对犬钩口线虫三期幼虫感染犬的有效率为99.5％，同时对动物体内成虫的效果比对3期和4期幼虫的效果更好。米尔贝肟以0.5mg／kg的剂量给药，对钩口线虫感染犬能起到很好的治疗作用。用米尔贝肟(0.5mg／kg)对自然感染犬钩口线虫的26条杂种犬(14雄，12雌)治疗，其有效率为97.8％。Bowman等对24条自然感染犬以O.5mg／kg的剂量治疗，也得到了97.8％的有效率。以0.5和0.75mg／kg体重剂量给予米尔贝肟对自然感染钩虫成虫的有效率分别为95％和99％，但是剂量为0.25mg/kg时只有49％的有效率。

(2)恶丝虫米尔贝肟对犬、猫恶丝虫的感染都能起到预防和治疗效果。以0.25mg／kg的剂量口服给予米尔贝肟对犬恶丝虫感染具有预防的全保护作用。0.25mg／kg的单剂量可完全预防感染15-60d的犬。米尔贝肟(0.5～0.9mg／kg)对猫人工感染恶丝虫有保护作用。

(3)鞭虫米尔贝肟对鞭虫有很好的治疗效果。对犬自然感染鞭虫成虫治疗有效率从97％-％不等。但也有报道其对感染鞭虫狒狒的治疗效果比芬苯达唑稍差。

(4)其他体内寄生虫

每月1次应用米尔贝肟可有效预防眼线虫，有效率为90％。米尔贝肟也可用于眼线虫感染的治疗，单次应用米尔贝肟(0.5mg／kg)对眼线虫有效率达到87.3％，再次用药达到98.2％。Ferroglio等报道，米尔贝肟能使犬每克干粪中的弓蛔虫虫卵数明显下降。Conboy报道口服米尔贝肟0.5mg／kg对感染环体线虫和血圆线虫的犬也有治疗作用。米尔贝肟可以使感染旋毛线虫犬的食管瘤在95-d内消失，米尔贝肟治疗旋毛线虫值得进一步研究。

2、对体外寄生虫的作用

(1)犬疥螨病米尔贝肟以2mg／kg剂量每周给药1次，连用3次，对伊维菌素敏感并患有疥螨的犬进行治疗，取得很好的效果，18个月未复发，同时未发现有副作用。以2mg／kg剂量，每10d给药1次，连用2次也可产生很好的治疗效果，治疗后犬在10个月内均未复发。

(2)全身性脂螨病高剂量内服米尔贝肟对全身性脂螨病有很好的治疗效果。Miller等以2mg／kg体重的剂量对13条犬用药，治疗后2～36月内13条犬中的12条螨全部清除。米尔贝肟治疗全身性脂螨病还与患犬的年龄和患病的严重程度有关。Holm等应用米尔贝肟治疗患有全身性脂螨病的99条犬。小于2岁的犬归为幼年组(53％)，大于2岁的归为成年组(47％)。如果削刮的皮屑不含有螨虫，或治疗后12个月内未有复发则认为犬未感染螨。按O.5-1.6mg／kg(平均0.75mg／kg)剂量应用米尔贝肟1～6个月(平均2.3月)，85％(84／99)治愈。幼年组和成年组在剂量和治疗时间没有显著差异。幼年动物(治愈年龄平均2.97岁)的治愈率显著高于老年动物(未治愈平均年龄8.02岁)。患病初期治疗效果明显好。患有严重足脂螨病的患畜治愈率低(9／1l未治愈)。

(3)鼻螨米尔贝肟对鼻螨有很好的治疗效果。Gunnarsson等对感染鼻螨并有临床症状的不同品种、性别、年龄的70只犬用米尔贝肟治疗。首次治疗1月后，68条犬不再有鼻螨感染的临床症状。Bredal等对感染鼻螨犬和疑似感染鼻螨犬共17条，用米尔贝肟以1mg／kg内服给药3次，每2次间隔10d，米尔贝肟治疗后17条犬临床症状完全消失。

(4)姬螯螨米尔贝肟以2mg／kg剂量对19条犬进行口服治疗，1周1次，连用3周，18条犬皮屑中不再有螨，3只发现了死螨，2只有畸形卵。

三、安全性

尽管米尔贝肟的结构和性质与伊维菌素十分接近，但更为安全，副作用更少，甚至对伊维菌素敏感的品种对其副作用也很少见。

米尔贝肟对成年犬内服的LD50大于mg／kg体重。以3.8mg／kg体重，每日1次，连用2～4月可出现神经症状。8周龄小狗以9mg／kg或15mg／kg体重，每日1次，连用3d，会产生暂时性震颤和共济失调。

也有研究显示米尔贝肟商品和伊维菌素有相似的安全范围，米尔贝肟在柯利犬呈现了剂量依赖关系。Tranquilli等对伊维菌素(0.12mg／kg体重，20倍推荐剂量)有轻度反应的15条柯利犬，以5和10mg／kg给药(推荐剂量的10和20倍)给予米尔贝肟以确定疗效。每条犬以5到10mg／kg的米尔贝肟给药或作为不用药组。用药后4d内连续检测其中毒症状，之后每天检测1次。用药当天5mg／kg组5条犬中有2条出现轻微的抑郁，不过24h后症状消失。用药6h后10mg／kg剂量组5条犬均出现轻微的抑郁和共济失调。3条犬症状持续了24h。有2条犬还出现了瞳孔散大，然而有2条犬流涎过多。所有犬用药后2d症状全部消失。

米尔贝肟不宜用于感染微丝蚴的犬。Kitagawa等研究了13服预防剂量(O.25mg／kg)和治疗剂量(0.5mg／kg)米尔贝肟对感染恶丝虫和未感染恶丝虫犬的副作用。对未感染恶丝虫犬和恶丝虫感染但无微丝蚴犬，仅出现暂时的轻微的可视粘膜苍白，或者肠蠕动亢进，少数犬两种情况同时出现。感染微丝蚴犬出现食欲减退或废绝，可视粘膜苍白，肠蠕动亢进，呼吸症状，如轻微的呼吸困难，心音低沉。

四、联合用药

米尔贝肟与其他药物的联合应用大大弥补了其本身的不足。米尔贝肟(0.5mg／kg)／氯芬奴隆(10mg／kg)对自然感染的犬弓蛔虫的有效率为91.5％，对自然感染鞭虫的有效率91.5％，对拜林蛔虫感染犬的有效率达到91.0％。米尔贝肟和吡喹酮合剂对猫弓蛔虫感染的控制十分有效，对人工钩口线虫四期幼虫和成虫的猫也显示了很好的治疗效果。

五、结语

尽管用高剂量的伊维菌素也能取得很好的效果，但它可能对一些牧羊犬如古老的英国牧羊犬、澳大利亚牧羊犬、其杂交品种的犬引发潜在的致命性副作用。对苯并咪唑、左旋咪唑和阿凡曼菌素三大类药物的耐药性已经在世界很多地方出现，并且线虫对三类药物的主要基团产生了多重耐药性。米尔贝肟对体内外寄生虫的驱杀作用及对其联合用药的研究为其大范围的应用奠定了基础。

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