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炎症性肠病发病机制研究进展
▲ 炎症性肠病(IBD)是一组累及胃肠道的慢性炎症性疾病,病因和发病机制不明,有终生复发倾向,溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)为其主要病理类型。流行病学资料显示,IBD发病存在明显的种族和地域差异,在全球范围内,欧洲、北美地区发病率较高,近年在既往发病率较低的地区如亚洲,IBD也变得越来越普遍,病例数呈逐年增多趋势[1]。近10年来,研究者对IBD病因和发病机制的认知有了很大提升,其可能的发病机制为:环境因素作用于遗传易感者,在肠道菌群的参与下,启动肠道先天和获得性免疫应答,导致肠黏膜屏障损伤、炎性增生、溃疡不愈等病理改变,环境、感染、免疫、遗传因素与IBD发病均有密切联系,本文就相关研究进展作一综述。
1环境因素IBD最初引起研究者的 目前观点认为IBD是环境因素、肠道菌群、个体易感性之间复杂作用的结果,病毒、细菌、真菌等病原体感染亦与IBD发病有关。
1、麻疹病毒:麻疹病毒属于副黏病毒科,肠系膜微血管内皮细胞中麻疹病毒持续感染可引起慢性肉芽肿性血管炎,导致CD发生。有研究发现CD患者炎症病灶的血管内皮细胞、淋巴细胞和巨噬细胞中存在麻疹病毒[9],麻疹减毒活疫苗是IBD的危险因素之一[10]。但现有资料未能证明麻疹病毒与IBD有明确关联。
2、幽门螺杆菌(Hp):螺杆菌科是一群定植于胃肠道的螺旋形革兰阴性菌。流行病学资料显示Hp感染常发生于生活条件落后、环境卫生较差的地区,而IBD则多见于发达国家,提示IBD与Hp感染间可能存在负相关性。早在年就有研究[11]报道IBD患者HpIgG抗体阳性率显著低于健康对照者(22%对52%)。有学者指出,Hp感染可引起局部黏膜慢性炎症反应,HpDNA具有免疫调节作用,可促进干扰素-α(IFN-α)、IL-12释放,下调全身免疫应答,减轻肠黏膜炎症反应[12]。然而亦存在与上述相反的研究结果。对CD患儿粪便标本的检测显示,其螺杆菌科阳性率显著高于健康儿童和有症状的非IBD患儿(59%对9%和0%)[13],故Hp感染与IBD间的关系有待进一步研究、确定。
3、巨细胞病毒(CMV):CMV属疱疹病毒科双链DNA病毒,可破坏免疫应答,引起不同靶器官症状,如CMV结肠炎。早在年即有学者开始研究CMV与IBD的关系,探讨CMV原发感染后,病毒是停留在肠道还是自发消失。有研究发现在UC患者中,CMV感染后病毒如持续存在,可导致缓解期患者急性发作,但亦有学者认为CMV持续存在于结肠中与UC缓解后复发并无太大关联[14]。CMV阳性IBD患者更易发生全身性血管炎,表现为肠黏膜缺血坏死,中毒性巨结肠和穿孔风险增加[15]。
4、抗菌药物与肠道菌群:肠道菌群是一个动态的群体,自出生后即开始定植,饮食、环境卫生、服用药物等均可影响肠道菌群与宿主之间的平衡。童年期过多使用抗菌药物可能破坏肠道菌群的自然发展,导致菌群失调,从而增加IBD发生风险,特别是在1岁之前使用抗菌药物者,头孢菌素与儿童CD的相关性最强[16-17]。抗厌氧菌药物每增加一个疗程,IBD风险增加6%;每增加1周,风险增加1%[16]。抗菌药物相关艰难梭菌感染与IBD亦有一定关联[18]。由于IBD患者在未确诊前常因自认为是胃肠炎而滥用抗菌药物,抗菌药物与肠道菌群失衡之间的关系是IBD研究中的难点。
3免疫因素肠黏膜免疫系统主要涉及肠上皮细胞、固有细胞(淋巴细胞、巨噬细胞/单核细胞、中性粒细胞、树突细胞)以及上述细胞分泌的各种介质(细胞因子、趋化因子)。环境因素、肠道菌群、病原体感染可直接或间接打破肠黏膜免疫系统平衡,从而参与IBD发病。
1、肠道免疫细胞:肠道免疫细胞在IBD发病中起关键作用。由肠道免疫细胞构成的免疫系统参与维持肠道内环境稳定,Th细胞和调节性T细胞(Treg细胞)失衡可引起IBD。肠腔内微生物抗原刺激肠黏膜T细胞分化为Th1细胞,形成IL-12、IFN-γ、TNF-α升高的Th1型黏膜炎症,参与CD发病[19]。UC患者比CD患者存在更多的自身抗体,主要为Th2型免疫应答相关抗体,表现为以IL-4、IL-5、IL-13浸润为主的Th2型黏膜炎症。Treg细胞是一类具有免疫抑制作用的T细胞亚群,通过抑制CD4+和CD8+T细胞的增殖、活化,实现对免疫系统的负向调节,从而维持自身免疫耐受,抑制自身免疫性疾病发生。
2、细胞因子:肠道内免疫稳态被打破后,先天免疫应答激活,TLRs活性增强,促进细胞因子释放,直接或间接作用于靶细胞,发挥生物学效应。
①IL-17:IL-17是一种促炎细胞因子,主要由Th17细胞分泌,通过与特异性受体结合而发挥作用。在人类中,IL-17家族至少有IL-17A~F六个成员,与炎症发展、免疫应答、免疫排斥等多种生物学活性有关。
IBD患者外周血、炎症黏膜IL-17表达水平显著增高,炎症黏膜中Th17细胞数量增多,活动性CD和UC患者尤为突出[21]。IL-17A作用于其特异性受体IL-17RA,激活NF-κB和MAPK信号途径,诱导TNF-α、趋化因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-6、金属蛋白酶(MMPs)等产生[22]。在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎模型中,敲除il17f基因可减轻结肠炎症状,而敲除ia基因则可使炎症加重[23],表明IL-17A有防止肠黏膜炎症发展的作用,而IL-17F的作用则相反。
②IL-25:IL-25亦被称为IL-17E,为IL-17细胞因子家族成员之一,具有抑制Th1/Th17细胞分化、放大Th2型免疫应答的作用[24-25]。活动期IBD患者血清和炎症黏膜IL-25表达水平显著低于健康人,并与疾病活动性呈负相关[24]。IL-25基因缺陷慢性鞭虫感染小鼠肠道炎症反应较重,肠黏膜中大量淋巴细胞浸润,IFN-γ、IL-17A表达增高,亦证明IL-25具有限制黏膜炎症反应的作用[26]。目前已有动物实验证实外源性IL-25可明显改善结肠炎症状,为IBD的靶向治疗提供了新思路。
3.肠上皮细胞(黏膜屏障):肠上皮细胞位于固有层免疫细胞与肠腔内微生物区之间,具有吸收、分泌、消化等功能,上皮细胞间紧密连接组成的黏膜屏障可抵御大分子物质和微生物入侵,因此上皮细胞完整性和连续性的破坏将激活肠黏膜免疫系统,引发IBD。研究发现IFN-γ、IL-17、IL-22等细胞因子能动态调节上皮细胞间紧密连接及其功能[27]。肠上皮细胞与肠腔内微生物接触后,可通过胞外受体如TLR、胞内受体如NOD样受体识别病原体成分。TLR和NOD2受体一旦被激活,肠上皮细胞和位于隐窝中的Paneth细胞均可产生抗微生物肽β-防御素,表达主要组织相容性复合体(MHC)分子以触发黏膜获得性免疫应答[28]。有研究[29]显示,NOD1、NOD2受体缺陷小鼠肠上皮通透性增加,抗菌成分分泌减少,上皮细胞间连接复合体结构和功能均存在缺陷,对结肠炎的易感性增加。上述结果表明肠黏膜屏障能减轻炎症反应,增强机体自我调节能力,减少IBD发生。
4遗传因素IBD系由环境因素作用于遗传易感个体而引发,是一种多基因疾病。IBD的单卵双生子高共患率和家族聚集现象及其发病率的种族、地域差异均表明遗传因素在IBD发病机制中起重要作用。目前研究较多的IBD易感基因有NOD2基因、IL-23受体(IL-23R)基因、TLRs基因等。
1、NOD2基因:NOD2基因位于染色体16q12,是首个被证实的CD遗传易感基因,其编码蛋白主要表达于单核细胞,还可见于Paneth细胞和肠上皮细胞,通过分泌NF-κB、α-防御素等途径参与宿主对病原微生物的防御,起免疫防御正向调节作用。NOD2基因多态性在西方CD患者中较为遍,ArgTrp、GlyArg、LeufsinsC三个单核苷酸多态性(SNP)位点是白种人CD的易感位点,而PS则是中国汉族人群的CD易感位点,与发病年龄轻、回肠病变和肠腔狭窄有关[30]。
2、L-23R基因:IL-23R基因位于染色体1p31,与其配体结合后通过激活Th17细胞启动IL-23/IL-17轴,触发、放大炎症反应[31]。年一项全基因组关联研究[32]首次报道IL-23Rrs对CD有较强的保护作用。对中国汉族人群的研究[30]显示,rs对UC有强保护作用。在德国人群中,rs(p.ArgGln)对CD和UC均有保护作用,但对UC的保护作用弱于CD[33]。不同研究结果间的差异可能与研究对象的种族、地域来源以及样本量不同有关
3、TLRs:TLRs是重要的模式识别受体,是连接天然免疫与获得性免疫的桥梁,可通过特异性识别病原体相关分子模式(PAMPs)而启动免疫应答。TLR2主要表达于单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞,初发和复发IBD患者炎症黏膜TLR2mRNA表达较正常人显著升高;TLR4主要表达于内皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突细胞,与正常人相比,IBD患者肠上皮细胞TLR4呈过表达,但UC和CD的表达部位有所不同,前者多分布于黏膜上皮基底面,后者则集中于上皮顶端[34]。TLR4DG与NOD2基因突变协同作用可使CD发病年龄提前[35];TLR6SP与直肠UC呈负相关,TLR1SI与回肠CD呈负相关,TLR1R80T、TLR2RG杂合子携带者发生全结肠炎的风险增加[36]。
5结语IBD病程长、病情反复,严重影响患者生活质量甚至危及生命。其病因和发病机制的探索一直以来都是相关研究领域的难点。目前观点认为环境、感染、免疫、遗传因素相互影响、共同参与了IBD的发病过程。深入研究这些因素中的关键分子在IBD发病中作用的确切机制将有助于探寻更有效的IBD治疗靶点和针对性的治疗药物,从而有效预防疾病发生或延缓疾病进程。
来源：选自医学空间战略合作伙伴《胃肠病学》年第21卷第9期，转载请注明出处！
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